國藥集團中國生物武漢所與北京所的兩款滅活疫苗于6月23日獲得了阿聯(lián)酋衛(wèi)生部長頒發(fā)的臨床試驗批準文件，在阿聯(lián)酋開啟 Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計入組1.5萬人；8月21日，國藥中生與阿根廷開展Ⅲ期臨床試驗合作，此前一天，該疫苗獲得秘魯、摩洛哥臨床試驗批件。
7月21日，中國科興的滅活疫苗進入Ⅲ期，在巴西開展臨床試驗，是全球第三個進入第三階段試驗的疫苗，預(yù)計將有約9000人參與試驗。8月11日，科興的滅活疫苗又開始在印度尼西亞開展 Ⅲ 期臨床試驗，納入受試者1620人。
“技術(shù)路線的選擇差異實際上與不同國家的科研實力、產(chǎn)業(yè)化條件有關(guān)，如果中國做mRNA疫苗，推進速度肯定就會慢下來。”上海市公衛(wèi)中心疫苗與免疫研究中心主任金俠說。
國內(nèi)的核酸疫苗進展確實慢于美國。6月19日，軍科院與云南沃森生物、蘇州艾博生物公司聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗獲批進入臨床試驗，是中國首個獲批臨床的核酸疫苗；7月20日左右，艾棣維欣與美國Inovio合作研發(fā)的DNA疫苗、上海復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech的mRNA新冠疫苗同期在中國進入Ⅰ期臨床試驗。相比之下，7月27日，美國Moderna與NIAID、輝瑞公司與德國BioTech公司合作的兩款mRNA疫苗同時在這一天已經(jīng)開始了 Ⅲ期臨床試驗。
謹慎對待那些積極的結(jié)果
疫苗之所以重要，是因為對病原體最好的防御，仍然是我們體內(nèi)隨時待命的古老衛(wèi)士：T細胞與B細胞，其中T細胞負責(zé)殺死被病毒感染的細胞，B細胞能分泌各種各樣的抗體，其中一部分能直接中和病毒，被叫做中和抗體。
上海市公衛(wèi)中心疫苗與免疫研究中心主任金俠告訴《中國新聞周刊》，一支疫苗的保護性如何，最主要是取決于中和抗體的水平高低和T細胞應(yīng)答的好壞。因此，中和抗體的滴度就能間接反映疫苗的免疫能力。
Moderna的首席醫(yī)學(xué)官Tal Zaks很在意時間，因為公司需要在這個夏天之前，就能夠證明疫苗的潛力或“預(yù)期效益”。據(jù)《紐約客》報道，5月15日，Tal Zaks的郵箱收到了其新冠疫苗的初期報告，盡管只是分析了Ⅰ期45個受試者中的8個，但結(jié)果足以讓公司高層與合作者興奮：兩次給藥后，低劑量組和中劑量組中8位受試者體內(nèi)都產(chǎn)生了中和抗體，且滴度達到或超過了恢復(fù)期患者血清中的中和抗體滴度，同時，疫苗總體上安全性和耐受性良好。
3天后，Moderna在一份公司新聞稿而非正式的論文中披露了這個數(shù)據(jù)。盡管這樣做因不夠嚴謹而遭到科學(xué)界的質(zhì)疑，但這個信息立刻推高了投資者們的信心，當日Moderna股價應(yīng)聲上漲近20%。
這個夏天，多款疫苗陸續(xù)披露前期臨床試驗數(shù)據(jù)，幾乎每周，人們都能聽到又有疫苗報道“充滿希望”的數(shù)據(jù)。秦遠解釋，因為以前的很多疫苗都采用滅活技術(shù)，這種疫苗誘導(dǎo)T細胞的反應(yīng)比較弱，所以，過去通常用中和抗體水平來判斷疫苗的免疫原性。然而，這一指標到底要達到多少數(shù)值才算是有效的并不清楚。流感疫苗已經(jīng)使用了很多年，但是中和抗體滴度多少能夠有保護作用，依然不確定。
7月14日，Moderna的mRNA疫苗I期臨床完整數(shù)據(jù)發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。數(shù)據(jù)顯示：接種疫苗后的第43天，參與者檢測到的中和抗體滴度在25和100微克劑量組分別為339.7與654.3。8月12日，德國生物技術(shù)公司BioNTech與美國輝瑞聯(lián)合開發(fā)的mRNA疫苗也在《自然》雜志上公布了其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)。接種10微克和30微克劑量疫苗的志愿者在第二次接種疫苗后第7天，中和抗體的平均滴度達到峰值，分別為168和267。
7月20日，步步追趕的兩支腺病毒載體疫苗：陳薇團隊的5型腺病毒疫苗(Ad5-nCoV)Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)，及牛津大學(xué)與阿斯利康合作的黑猩猩腺病毒新冠疫苗的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)均在《柳葉刀》上發(fā)表。
牛津大學(xué)疫苗在能夠?qū)⑿鹿诓《靖腥韭式档?0%的中和試驗中，接種28天時，受試者均活化了中和抗體，平均滴度為218。但在Ⅱ期臨床試驗中，陳薇團隊疫苗在高劑量組和低劑量組的受試者中，中和抗體的平均滴度分別為19.5和18.3。與Ⅰ期結(jié)果類似：接種后28天，各個劑量組活化的中和抗體水平?jīng)]有超過40。
總的來看，這些疫苗在接種2~4周以后，都活化了抗體，尤其是中和抗體。但專家們強調(diào)，這些數(shù)據(jù)很難直接比較。“沒有第三方的獨立機構(gòu)將這些疫苗放在同等實驗條件下評估，難以真正得出結(jié)論。”金俠說。
T細胞的應(yīng)答同樣重要，但只有牛津大學(xué)的這支疫苗在T細胞上的數(shù)據(jù)令科學(xué)家們印象深刻。徐建青說，牛津疫苗百萬個細胞中在14天、56天時分別有856、424個T細胞，作為對比，28天時，康希諾疫苗百萬個細胞中T細胞為100個左右，也就是說，即使是用牛津疫苗接種56天時的數(shù)據(jù)，也要比康希諾高出4倍。
8月13日，國藥中生武漢所的滅活疫苗在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上發(fā)表了具體的試驗結(jié)果。Ⅰ期臨床中，接種三次疫苗后14天，低、中、高劑量組的中和抗體平均滴度分別為316、206和297；Ⅱ期臨床中0/14和0/21天接種兩次中劑量疫苗后14天，中和抗體滴度分別為121和247。這款疫苗不良反應(yīng)發(fā)生率在疫苗組和安慰劑組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，低于目前發(fā)表的其他疫苗臨床試驗數(shù)據(jù)。
但是，徐建青說，這類疫苗因采用整個滅活的病毒來激發(fā)人體免疫系統(tǒng)，所以活化的抗體類型很廣譜，包括大量的非中和抗體，如果患者再感染導(dǎo)致其癥狀加重的風(fēng)險(即ADE現(xiàn)象)目前還不能排除，因此后續(xù)的安全性如何，還有待在大規(guī)模臨床試驗中檢驗，尤其是接種者再次暴露在病毒中時。
美國生物科技公司Novavax的重組蛋白疫苗也于9月2日在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，其誘導(dǎo)的中和抗體滴度達到恢復(fù)期COVID-19患者的4倍。
效益與速度的權(quán)衡
18世紀，英國醫(yī)生愛德華·詹納用接種牛痘的方式預(yù)防天花，被稱為“疫苗之父”。一個世紀之后，科學(xué)家們意識到，可以將人們暴露在滅活處理的病毒中來教會免疫系統(tǒng)對付病毒。從1980年代起，疫苗巨頭公司普遍開始采用重組亞單位蛋白疫苗，核酸疫苗則是近30年發(fā)展起來的第三代疫苗技術(shù)——這些技術(shù)都有一個共同的目的，即如何“欺騙”人體免疫系統(tǒng)，以讓其記住病原體的樣子。
要達到這個目標，疫苗可以用減弱的病毒、滅活的病毒、部分病毒蛋白、植入到無害病毒上的病毒蛋白、甚至僅僅是編碼了病毒蛋白代碼的mRNA來制備。而接種疫苗，其實類似于在沒有健康危害的情況下，讓人體經(jīng)歷一次病毒感染。
中國在年初便布局了5條新冠疫苗研發(fā)的技術(shù)路線，包括滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗與基于mRNA和DNA的核酸疫苗。這些路線幾乎涵蓋了新冠疫苗的主流研發(fā)技術(shù)。
美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校病毒學(xué)家戴夫·奧康納告訴《中國新聞周刊》，當疫苗在免疫原性上不相上下時，其他因素，如生產(chǎn)的便捷性、成本、副作用和交付的頻率等考量可能更為重要，這就是為何需要多種候選疫苗同時推進。從這個角度來看，各技術(shù)路線的疫苗都各有其優(yōu)缺點。
香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院艾滋病研究所所長陳志偉帶領(lǐng)的團隊正在研發(fā)針對新冠病毒的DNA核酸疫苗。他告訴《中國新聞周刊》，作為前沿技術(shù)，人用核酸疫苗因為沒有獲批上市過，也就意味著產(chǎn)業(yè)化是不成熟的，后續(xù)能否滿足成千上萬的大規(guī)模人群應(yīng)用是難點。不過，如果能突破這個瓶頸，他認為核酸疫苗速度快、沒有預(yù)存免疫的優(yōu)點，可能會成為引領(lǐng)今后疫苗的一種比較好的技術(shù)。
余力解釋說，mRNA疫苗既不能用機器生產(chǎn)，也不能在大腸桿菌里生產(chǎn)，只能在試管里做體外的聚合酶反應(yīng)，量產(chǎn)比較困難。眼下，即便是全球在此領(lǐng)域技術(shù)最先進的Moderna，也沒有大規(guī)模生產(chǎn)的經(jīng)驗。而中國在mRNA疫苗領(lǐng)域既無技術(shù)上的知識產(chǎn)權(quán)，更不具備量產(chǎn)的能力。
與DNA疫苗不一樣，mRNA在環(huán)境中很不穩(wěn)定，技術(shù)上的一個難點就是怎么保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，且在保存、運輸技術(shù)上還有很多瓶頸。目前，輝瑞公司的mRNA疫苗必須在零下70℃的條件中儲存，Moderna的疫苗所需儲存溫度則為零下20℃。
流行病防疫和創(chuàng)新聯(lián)盟(CEPI)疫苗主管Melanie Saville就指出，疫苗需要儲存在零下70℃還是4℃是完全不同的事情，如果核酸疫苗需要建立一個-70℃的低溫鏈，就大大增加了成本與事情的復(fù)雜性。
中國軍科院研究員秦成峰等人7月末在《Cell》上報道了該機構(gòu)與地方企業(yè)研發(fā)的mRNA疫苗，強調(diào)該疫苗具有三大優(yōu)勢，其中之一，是可在室溫保存一周或4℃長期保存，冷鏈成本低，容易實現(xiàn)人群大規(guī)模接種。
不過眼下，中國最可能先上市的疫苗是滅活疫苗。國藥集團表示，旗下滅活疫苗最快或于今年底或明年初上市。“但如果從生產(chǎn)成本、潛在的安全性風(fēng)險這些考慮的話，跑得最快的或許并不是最優(yōu)的，它們只是在別的疫苗上市之前的備選。”秦遠說。
在便利性上，Melanie Saville說，一劑還是兩劑有關(guān)鍵的差別。理想的疫苗應(yīng)該是一劑疫苗，這樣可以有更快的保護，而且患者的依從性也高得多。在低收入和中等收入國家，單劑接種可能比兩劑接種更成功，因為便宜得多。
目前計劃單針接種的，是牛津團隊與康希諾的兩個腺病毒疫苗。專業(yè)人士解釋說，滅活疫苗激活T細胞免疫反應(yīng)的能力比較差，而后者是防止二次感染的重要免疫功能，因此，滅活疫苗需要重復(fù)接種。
腺病毒載體疫苗則沒有這些短板，但它也有自身固有缺陷，即“預(yù)存免疫效應(yīng)”。人源5型腺病毒廣泛感染人類并引起普通感冒。對于那些已經(jīng)感染過該腺病毒的人來說，用這種病毒做載體的疫苗，在人體對它產(chǎn)生免疫反應(yīng)之前，人體預(yù)先的腺病毒抗體會中和病毒載體，從而影響疫苗效果。
“國外基本上不用5型腺病毒載體，除了默沙東的HIV腺病毒疫苗因預(yù)存免疫而失敗的例子，其他研究也證明了，人群當中的5型腺病毒抗體陽性率非常高，在黑人和黃種人中比例最高甚至可以達到90%以上，不僅會削弱疫苗的免疫學(xué)效果，而且不良反應(yīng)率也高。”秦遠說。
即便像牛津大學(xué)的黑猩猩腺病毒此前人體沒有感染過，但是如果這次使用以后，未來人體再次接種時，效果也會大打折扣。在陳薇/康希諾疫苗的Ⅱ期臨床試驗中，所納入的508名受試者里面，超過一半的人對該載體預(yù)存免疫較高，這部分人群活化的中和抗體水平大約要比預(yù)存免疫力低的人低兩倍。
Melanie Saville說，顯然，我們希望這些候選疫苗具有最好的整體表現(xiàn)。“如果一種需要-70℃保存但保護度90%和一種可以儲存在2℃至8℃但保護度只有10%的疫苗相比，我寧愿選擇前一種。需要把所有因素放在一起考慮，以達到最好的平衡。”
不僅是科學(xué)問題
《自然》雜志7月30日一篇關(guān)于中國新冠疫苗的綜述寫道，美國總統(tǒng)特朗普說，他愿意與任何可以研發(fā)一款有效新冠疫苗的國家合作。但是中國的疫苗早早就被排除在資金規(guī)模百億美元的美國“曲速運動”資助名單以外。疫苗在這場大流行中，已經(jīng)超越了健康、疾病的范疇，承載了諸多的政治訴求。
美國喬治敦大學(xué)法律中心全球衛(wèi)生法教授勞倫斯·戈斯汀說：“我從未見過(其他)醫(yī)療產(chǎn)品在政治上有如此大的利害關(guān)系。新冠疫苗的政治象征意義背后，是因為超級大國已將其視為展現(xiàn)自己國家科學(xué)實力的象征，證明政治制度優(yōu)越性的手段。”
今年2月，世界衛(wèi)生組織(WHO)曾表示，不指望在18個月之內(nèi)，能夠有可用的新冠疫苗。過去，一款疫苗的誕生通常耗時7至12年之久。然而，僅僅在WHO發(fā)表上述觀點的6個月后，國內(nèi)外疫苗研發(fā)公司陸續(xù)宣布了新冠疫苗大規(guī)模生產(chǎn)的時間點，其中一些聲稱可以最早于今年10月交付——這距離新冠病毒基因序列的公布也才剛剛過去8個月而已。
從2003年開始，陳志偉一直在研究HIV疫苗，當年，從實驗室走到Ⅰ期，他們用了6年時間。他說，如果到今年11月份左右，一些新冠疫苗就能完成臨床 Ⅲ期試驗，那無疑是人類疫苗研究歷史上的里程碑。但對于政治家來說，沒有最快，只有更快。
8月初，特朗普說：“我認為在某些情況下，11月3日(美國總統(tǒng)大選日)之前研制出新冠疫苗是可能的。(疫苗上市)比年底之前要早，早很多。”8月22日，特朗普又在推特上寫道：我們必須聚焦速度，拯救更多生命！那些擋在FDA路當中的人，故意要讓制藥廠難以招募到足夠的人來測試新冠疫苗，從而拖延新冠疫苗上市的節(jié)奏。
在20世紀中葉的美蘇太空競賽中，1957年，“斯普特尼克1號”成為人類成功研制并發(fā)射到太空的第一顆人造衛(wèi)星，使蘇聯(lián)拔得頭籌?，F(xiàn)在，一款名為“斯普特尼克-V”的新冠疫苗，也代表俄羅斯加入到這場疫苗競賽中來。
俄羅斯用獨辟蹊徑的方式宣布“贏得”競賽：8月11日，俄羅斯總統(tǒng)普京宣布，全球第一款新冠病毒疫苗在俄羅斯注冊，最早可能于9月份開始生產(chǎn)。這款疫苗分別以兩種腺病毒Ad5和Ad26作為載體，志愿者首先接種Ad26載體疫苗，間隔21天后，再接種基于Ad5載體的疫苗。疫苗由俄羅斯“加馬列亞”流行病與微生物學(xué)國家研究中心研制，目前尚未完成Ⅲ期臨床試驗。
9月4日，《柳葉刀》上發(fā)表的該疫苗Ⅰ/Ⅱ二期臨床試驗結(jié)果顯示，該疫苗表現(xiàn)出良好的安全性。在免疫原性方面，在接種后的42天，中和抗體水平與COVID-19康復(fù)患者的平均水平接近，具體數(shù)值為45~49。
事實上，中國也有條件地批準了部分疫苗。6月25日，中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)軍隊特需藥品批件，批準康希諾與軍科院聯(lián)合開發(fā)的腺病毒載體新冠疫苗在軍隊內(nèi)部使用，有效期一年，但不得擴大接種范圍。國家衛(wèi)建委科技發(fā)展中心主任、國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長鄭忠偉8月22日在央視上介紹說，中國已于7月22日正式啟動新冠疫苗的緊急使用，但未透露具體是哪款疫苗。
9月6日，中國兩款新冠滅活疫苗在北京舉辦的中國國際服務(wù)貿(mào)易交易會上展出，兩款疫苗分別來自國藥集團中國生物和科興公司。
據(jù)CNBC、紐約時報等美國多家媒體9月初報道，美國疾控中心于8月27日致信給美國50個州的州長，敦促各州公共衛(wèi)生官做好或可在10月底或11月初分發(fā)新冠疫苗的行政準備。信件中沒有指明分發(fā)的兩款疫苗具體為哪兩款，僅以疫苗A和疫苗B為代號，但媒體推測，最有可能被發(fā)放的，是美國輝瑞公司與Moderna的兩款mRNA疫苗。
更像一場馬拉松
盡管牛津疫苗已經(jīng)是遙遙領(lǐng)先的一款疫苗，但當被媒體問及最擔(dān)心的事情，研發(fā)負責(zé)人、牛津大學(xué)疫苗學(xué)教授莎拉·吉爾伯特說，隨著病毒在世界范圍內(nèi)流行放緩，要證明疫苗有效將很困難。“(Ⅲ期)試驗必須在正確的時間、正確的地點進行，這就是為什么我們計劃在多個國家進行多項試驗。”
在 Ⅲ期臨床實驗中，受試者分為兩組：一組得到安慰劑，另一組得到疫苗。然后，研究人員必須等待人們偶然接觸到病毒或被感染，一旦安慰劑組中出現(xiàn)大量病例，而接種疫苗的受試者感染人數(shù)很低，那么，統(tǒng)計學(xué)的差異開始浮現(xiàn)出了疫苗的有效性。因此，如果自然狀態(tài)下的人群感染率越高，研究就能越早結(jié)束。如果與對照組相比，接種了疫苗的試驗組降低了50%的感染率，那么一支疫苗就具備50%的保護效力。
7月9日，國際藥品監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)盟(ICMRA)商定了新冠疫苗 Ⅲ 期效力試驗的標準。中國目前尚沒有這方面的標準，WHO則提出，理想情況下，疫苗保護效力應(yīng)至少達70%，最低限度標準則為50%。美國FDA標準更低一些，疫苗保護率超過50%就可獲批上市。
莎拉·吉爾伯特尚且有此擔(dān)心，對于眼下國內(nèi)每天本土新增病例接近于零的中國來說，在本土開展Ⅲ期試驗幾無可能。于是，在巴西、在美國、在沙特……在那些新冠病毒依舊肆虐的國家，一支支新冠疫苗正在或即將到達，爭奪盡可能多符合條件的受試者。
眼下，當進展最快的疫苗尚在Ⅲ期臨床試驗之時，多個國家政府及制藥企業(yè)都已開始紛紛布局疫苗生產(chǎn)線及制定各自的購銷計劃。對此，安東尼·福奇6月8日在接受《美國醫(yī)學(xué)會雜志》采訪時指出，目前發(fā)生的事情是疫苗研發(fā)史中非常獨特的情況：疫苗科學(xué)家和這些公司，還有美國聯(lián)邦政府，都在冒風(fēng)險，因為大家甚至在不知道疫苗是否起作用之前就開始生產(chǎn)疫苗。
那么，到底哪款在研疫苗獲得了業(yè)內(nèi)一致或較多的認可？
“我覺得牛津大學(xué)的這款疫苗還是有希望的，與Moderna的免疫效果相比可能差不了很多。但從制備成本來看，肯定是牛津大學(xué)的疫苗成本低。”秦遠說。余力也比較看好牛津疫苗，因為該疫苗不但有抗體，T細胞反應(yīng)也不錯，而且跑得很快。
早在牛津大學(xué)疫苗披露動物實驗結(jié)果時，徐建青便看好這支疫苗的潛力。對于國內(nèi)的新冠疫苗，他心中也有了幾款認為不錯的疫苗，雖然它們正在按部就班地推進著，并不屬于研發(fā)最快的幾支。
于2017年在蓋茨基金會、英國的惠康基金會、達沃斯世界經(jīng)濟論壇、挪威政府等機構(gòu)的支持下成立的多邊合作機制“流行病防疫和創(chuàng)新聯(lián)盟”CEPI是這次新冠疫苗研發(fā)中重要的國際組織，該機構(gòu)選擇了其認為有潛力的疫苗選手進行資助。CEPI研發(fā)負責(zé)人Melanie Saville說，“我們根據(jù)速度、規(guī)模和可及性這三個關(guān)鍵標準進行選擇，以確保最有前景的疫苗能夠繼續(xù)發(fā)展。”
這些疫苗分別是：美國Inovio的DNA疫苗、美國Moderna的mRNA疫苗、德國CureVac的mRNA疫苗、默沙東公司參與的麻疹病毒載體疫苗、牛津大學(xué)/阿斯利康的黑猩猩腺病毒載體疫苗、香港大學(xué)的減毒活疫苗、美國制藥公司Novavax的重組蛋白疫苗、中國三葉草公司的“S-三聚體”蛋白疫苗與澳大利亞昆士蘭大學(xué)的分子鉗疫苗。
金俠認為，現(xiàn)在覺得好的疫苗，再過半年、一年，等Ⅲ期數(shù)據(jù)出來了，或許會看到不一樣的結(jié)果，將“寶”全部押在跑得最快的疫苗上面是有風(fēng)險的。
美國休斯敦貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)院的疫苗科學(xué)家彼得·霍特茲說，第一批疫苗很可能不會是最好的。它們可能具有部分保護性，隨著時間的推移，它們將被更好的疫苗所取代。“也許你可以稱之為比賽，但它更像是馬拉松。”
(應(yīng)受訪者要求，文中秦遠為化名)
《中國新聞周刊》2020年第34期
