新冠疫苗研發(fā)的全球競(jìng)賽
《中國(guó)新聞周刊》記者/彭丹妮
發(fā)于2020.9.14總第964期《中國(guó)新聞周刊》
2009年，在加拿大多倫多一個(gè)寬敞后院的家庭聚會(huì)中，一群在跨國(guó)藥企擁有高級(jí)職位的華人疫苗專家談起了中國(guó)長(zhǎng)期落后于發(fā)達(dá)國(guó)家的疫苗問(wèn)題。這一年，他們中的四個(gè)人離開了加拿大，回到中國(guó)天津創(chuàng)立了康希諾公司。因與加拿大的緊密關(guān)系，公司英文名(CanSino)是加拿大和中國(guó)的合寫。
然而，除了與中國(guó)軍科院陳薇團(tuán)隊(duì)合作研發(fā)的一款埃博拉疫苗作為國(guó)家應(yīng)急儲(chǔ)備于2017年獲有條件上市許可，到目前為止，這家疫苗企業(yè)雖然有16種疫苗在研，但依然沒(méi)有一款產(chǎn)品上市銷售，累計(jì)虧損金額約4.7億元。如今，憑借一款與陳薇團(tuán)隊(duì)再度合作研發(fā)的新冠疫苗，8月13日，康希諾在科創(chuàng)板掛牌交易，市值一度破千億元，一躍成為國(guó)內(nèi)“新冠疫苗第一股”。
全球疫苗的四大巨頭分別是英國(guó)葛蘭素史克、美國(guó)輝瑞和默沙東、法國(guó)賽諾菲巴斯德，它們占據(jù)了全球90%的疫苗市場(chǎng)。新冠疫情初期，他們并未積極地參與進(jìn)來(lái)。疫苗研發(fā)是一個(gè)需要巨大資金與充滿不確定性的產(chǎn)業(yè)。
但這沒(méi)有妨礙越來(lái)越多的疫苗生產(chǎn)商、生物科技公司與科學(xué)家投入進(jìn)來(lái)。針對(duì)新冠病毒的疫苗研發(fā)項(xiàng)目名單在不斷地拉長(zhǎng)、拉長(zhǎng)。今年3月初，全球大約有64項(xiàng)新冠疫苗在研項(xiàng)目，到了9月初，全球正在研發(fā)的新冠候選疫苗超過(guò)175支，其中有30余支已經(jīng)處于臨床試驗(yàn)階段。這場(chǎng)尋找有效疫苗的大競(jìng)賽不僅關(guān)乎全球數(shù)十億人的健康，還會(huì)給成功的研發(fā)者和制造商帶來(lái)數(shù)十億美元的收入。
公眾對(duì)于新冠疫苗的期待與信心，也隨著不時(shí)傳來(lái)的研究新進(jìn)展不斷高企。但如果仔細(xì)審視這些疫苗技術(shù)與臨床試驗(yàn)結(jié)果，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，它們要么有著充滿風(fēng)險(xiǎn)的研發(fā)史，要么是從未獲得過(guò)驗(yàn)證的新技術(shù)。眼下，這場(chǎng)全球疫苗研發(fā)競(jìng)賽以史無(wú)前例的速度推進(jìn)到了最后的沖刺階段，這場(chǎng)科學(xué)技術(shù)、商業(yè)、政治的較量，越來(lái)越逼近最關(guān)鍵的時(shí)刻。
老對(duì)手們的新戰(zhàn)場(chǎng)
2014年2月，康希諾創(chuàng)始人之一、董事長(zhǎng)宇學(xué)峰從加拿大國(guó)家研究委員會(huì)獲得了一種用于腺病毒擴(kuò)增的技術(shù)許可，這成為支撐康希諾腺病毒載體技術(shù)的重要部分。
這一年，中國(guó)軍科院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所研究員、工程院院士陳薇為了研發(fā)埃博拉疫苗，與康希諾公司合作，并聯(lián)合加拿大國(guó)家微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室開展合作研究，進(jìn)行疫苗評(píng)價(jià)。他們當(dāng)時(shí)研發(fā)的，就是跟今天的新冠疫苗技術(shù)路線一樣的5型腺病毒載體疫苗。
該疫苗的Ⅱ期研究顯示，疫苗在注射4周后產(chǎn)生抗體應(yīng)答。盡管Ⅱ期臨床試驗(yàn)并不能證明這種疫苗可以預(yù)防埃博拉感染，但在2017年，中國(guó)批準(zhǔn)了該疫苗上市，但僅用于緊急使用和國(guó)家儲(chǔ)備，這也是該公司目前唯一獲批的疫苗。
相比之下，全球最大的大學(xué)疫苗研究所——牛津大學(xué)詹納研究所在那場(chǎng)傳染病中沒(méi)有那么幸運(yùn)。2014年，該所領(lǐng)導(dǎo)了埃博拉疫苗的第一個(gè)臨床試驗(yàn)，但在2015年卻被美國(guó)默沙東公司反超——后者率先在埃博拉依然流行的非洲幾內(nèi)亞驗(yàn)證了其候選疫苗，并于去年年底獲得了美國(guó)和歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)上市。
那次失敗的經(jīng)歷讓牛津大學(xué)團(tuán)隊(duì)明白了速度的重要性。“在整個(gè)過(guò)程中，我們都非常清楚，一個(gè)星期的差別，可能就會(huì)帶來(lái)兩支疫苗的不同命運(yùn)。”該研究所的所長(zhǎng)阿德里安·希爾說(shuō)。
速度關(guān)系到公共健康，也關(guān)系到資金的到位、能否成功招募到合適的受試者等等，最終關(guān)乎成敗。“政府的資金會(huì)優(yōu)先撥給那些跑得快的疫苗廠商。”曾在美國(guó)FDA就職的疫苗主審官員余力博士告訴《中國(guó)新聞周刊》。比如，美國(guó)生物醫(yī)學(xué)高級(jí)研究與開發(fā)局(BARDA)就向包括牛津疫苗合作方阿斯利康公司、美國(guó)的“種子選手”之一Moderna在內(nèi)的企業(yè)累計(jì)注資超過(guò)123億美元；歐盟向德國(guó)生物技術(shù)公司CureVac發(fā)放了超過(guò)7500萬(wàn)歐元的貸款，并向另一家德國(guó)疫苗廠商BioNtech貸款1億歐元。這兩家公司都屬于已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的疫苗參賽者。
如今，曾經(jīng)在埃博拉疫情中參與疫苗競(jìng)賽的兩個(gè)研發(fā)團(tuán)隊(duì)——中國(guó)的陳薇團(tuán)隊(duì)與英國(guó)的牛津團(tuán)隊(duì)再次在新冠疫情中相遇，并成為全球走得最快、最受關(guān)注的疫苗團(tuán)隊(duì)中的兩個(gè)。與當(dāng)時(shí)一樣，他們這次使用的技術(shù)仍是腺病毒載體疫苗。
3月17日，在美國(guó)Moderna公司開始全球首個(gè)新冠疫苗臨床試驗(yàn)僅一天之后，陳薇團(tuán)隊(duì)與康希諾合作的新冠疫苗也正式啟動(dòng)臨床研究，是中國(guó)第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的新冠疫苗。不到一個(gè)月后，4月12日，該疫苗Ⅱ期臨床試驗(yàn)在武漢開啟，共招募508名受試者。但之后，在所有研發(fā)團(tuán)隊(duì)中，時(shí)間表跑得最為“激進(jìn)”的，是牛津團(tuán)隊(duì)疫苗。
詹納研究所所長(zhǎng)阿德里安·希爾與牛津大學(xué)新冠疫苗的研發(fā)負(fù)責(zé)人、莎拉·吉爾伯特多年來(lái)一直在研究基于黑猩猩腺病毒載體的疫苗技術(shù)。在埃博拉之后，2018年，該技術(shù)曾再次被用于MERS疫苗的研發(fā)。所以，當(dāng)同為冠狀病毒的COVID-19來(lái)的時(shí)候，該團(tuán)隊(duì)早已做好了準(zhǔn)備。“早在1月中旬我們從中國(guó)獲悉新冠肺炎病毒的基因序列時(shí)，我們就已能夠?qū)⒒蛐蛄醒杆賹?dǎo)入我們的疫苗技術(shù)并設(shè)計(jì)一款候選疫苗。”希爾說(shuō)。
2月17日，他們開始在小鼠中注射疫苗，到了4月，當(dāng)與阿斯利康敲定合作之后，這個(gè)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)解決了資金、用于臨床試驗(yàn)的疫苗生產(chǎn)等問(wèn)題。6月4日，該疫苗招募參與者進(jìn)入 Ⅲ 期試驗(yàn)，其中包括英國(guó)的10000名參與者與阿斯利康在美國(guó)招募的30000名參與者，6月2日，巴西也批準(zhǔn)該疫苗在當(dāng)?shù)亻_展臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入2000名志愿者。
這支疫苗成為全球最早進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的一支。來(lái)自中國(guó)科興的滅活疫苗與來(lái)自美國(guó)的兩款mRNA疫苗宣布進(jìn)入Ⅲ期已經(jīng)是7月下旬。直到8月9日，沙特宣布與康希諾合作開展腺病毒疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募5000名受試者。8月17日，巴基斯坦表示也將進(jìn)行康希諾疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。此外，康希諾8月14日也在俄羅斯啟動(dòng)了Ⅲ期。
牛津疫苗的研發(fā)負(fù)責(zé)人莎拉·吉爾伯特對(duì)自己的疫苗懷有極大的信心。在一篇《彭博商業(yè)周刊》的采訪中，她認(rèn)為牛津疫苗有80%的幾率有效阻止接種者感染新冠病毒，而這一結(jié)果將在9月份就能揭曉。她說(shuō)：“我們知道不良事件的情況，我們知道需要使用的劑量，因?yàn)槲覀円呀?jīng)做過(guò)很多次了。”
然而，9月8日，阿斯利康宣布，自愿暫停其與牛津大學(xué)合作的新冠疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并接受獨(dú)立委員會(huì)對(duì)安全性數(shù)據(jù)的審查，原因是一名英國(guó)受試者發(fā)生疑似嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
阿斯利康在一份聲明中表示，“此次暫停是一種例行行動(dòng)。只要一項(xiàng)試驗(yàn)中出現(xiàn)一種不明原因的潛在疾病，那么在調(diào)查進(jìn)行期間，就必須采取這樣的行動(dòng)，以確保保持試驗(yàn)的誠(chéng)信度。”并稱其正在努力加快對(duì)此單個(gè)事件的審查，以盡量減少對(duì)試驗(yàn)時(shí)間表的任何潛在影響。
不良事件是疫苗引起，還是受試者的原因，還需要調(diào)查。秦遠(yuǎn)認(rèn)為，如果有如5%-10%的嚴(yán)重不良反應(yīng)，就說(shuō)明該疫苗確實(shí)有安全性問(wèn)題，但目前只出現(xiàn)這一例，很有可能是偶發(fā)事件。”我認(rèn)為經(jīng)過(guò)客觀的評(píng)估后該疫苗會(huì)重啟(Ⅲ期臨床試驗(yàn))。”
一位知情人士在接受美國(guó)醫(yī)療媒體STAT采訪時(shí)表示，預(yù)計(jì)該志愿者可能會(huì)康復(fù)。但現(xiàn)在仍不清楚其不良反應(yīng)的性質(zhì)和發(fā)生時(shí)間。同樣在這天，阿斯利康、BioNTech、Moderna、輝瑞等9家藥企CEO共同簽署了一項(xiàng)承諾，表示在新冠疫苗的研發(fā)與試驗(yàn)中，將嚴(yán)格遵守高標(biāo)準(zhǔn)的倫理要求和堅(jiān)實(shí)可靠的科學(xué)原則。
不僅僅是這兩個(gè)團(tuán)隊(duì)，對(duì)于這場(chǎng)疫苗競(jìng)賽的大多數(shù)參與者、尤其是那些跑在前面的選手們來(lái)說(shuō)，新冠疫苗的研發(fā)并非從零開始。“各生產(chǎn)商的疫苗研發(fā)路徑都是在自己現(xiàn)有的平臺(tái)技術(shù)和生產(chǎn)條件上開展的，不需要另辟路徑，所以輕車熟路。”余力說(shuō)。
新舊技術(shù)同場(chǎng)競(jìng)技
除了為美國(guó)政府的防疫政策出謀劃策，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)所長(zhǎng)安東尼·福奇還是新冠疫苗研發(fā)的帶頭人之一。對(duì)于福奇等人來(lái)說(shuō)，新發(fā)傳染病的快速疫苗開發(fā)，除了知識(shí)積累，還有賴于技術(shù)革新。
2018年，美國(guó)NIAID疫苗研究中心的兩位科學(xué)家，與他們的“老板”安東尼·福奇在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上撰文寫道，使用全滅活病毒或病毒蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)疫苗開發(fā)方法，每次應(yīng)對(duì)新病毒都需要單獨(dú)設(shè)計(jì)，而新技術(shù)，包括過(guò)去十年來(lái)快速發(fā)展起來(lái)的利用DNA或mRNA的平臺(tái)疫苗技術(shù)，每次只需要替換疫苗的一部分，可以同時(shí)對(duì)多種病毒起作用，這可能預(yù)示著一個(gè)疫苗更快響應(yīng)新發(fā)傳染病的新時(shí)代。2003年以來(lái)，基于這些新技術(shù)，從拿到新病毒序列到Ⅰ期人體試驗(yàn)所需的時(shí)間，從20個(gè)月縮短到了三個(gè)多月。
NIAID與Moderna公司曾在MERS疫苗研發(fā)中就已經(jīng)合作過(guò)。1月11日，新冠病毒基因序列發(fā)布一天后，雙方就決定再次搭檔；1月13日，他們已經(jīng)了定下了一支名為mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列。3月16日，他們向受試者注射了第一針，成為全球首個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的新冠疫苗，也是美國(guó)重點(diǎn)押注的一支疫苗。
mRNA(信使核糖核酸)本質(zhì)上是一種代碼，類似于計(jì)算機(jī)的0和1。對(duì)于新冠病毒來(lái)說(shuō)，一支mRNA疫苗會(huì)指示人體的細(xì)胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以幫助免疫系統(tǒng)記住新冠病毒。
核酸疫苗的優(yōu)點(diǎn)是制備速度快、成分簡(jiǎn)單，也因此受到青睞。在世界衛(wèi)生組織8月底更新的在研新冠疫苗名單中，有10支核酸疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，占所有進(jìn)入臨床試驗(yàn)的疫苗數(shù)量的1/3。然而，無(wú)論是DNA還是mRNA疫苗，目前沒(méi)有一款上市批準(zhǔn)使用的人用疫苗，這依然是一個(gè)尚待驗(yàn)證的希望。Moderna目前有8款在研mRNA疫苗，其中6支處在臨床Ⅰ期，但沒(méi)有一支一路闖關(guān)成功最終走向市場(chǎng)。
在太平洋彼岸，中國(guó)“國(guó)家隊(duì)”國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物技術(shù)有限公司(以下簡(jiǎn)稱“國(guó)藥中生”)采取的技術(shù)路徑——滅活疫苗，用《科學(xué)》雜志的說(shuō)法，是經(jīng)過(guò)時(shí)間檢驗(yàn)的技術(shù)。在疫苗史上，起先，世界上出現(xiàn)的疫苗多是滅活疫苗。
據(jù)公開報(bào)道，1月5日，中科院武漢病毒所分離新冠病毒毒株，新冠滅活疫苗便開始研發(fā)。1月19日，國(guó)藥中生布局了三支疫苗的研發(fā)：中生武漢所與武漢病毒所、中生北京所與中國(guó)疾控中心病毒病所分別負(fù)責(zé)研發(fā)兩支滅活疫苗，基因工程亞單位疫苗則由中國(guó)生物技術(shù)研究院牽頭推進(jìn)。
國(guó)藥集團(tuán)的一篇官方文章中寫道，同其他類型的疫苗相比，滅活疫苗研發(fā)技術(shù)先進(jìn)、生產(chǎn)工藝成熟、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控、保護(hù)效果良好，中生公司已有成熟的滅活疫苗研發(fā)平臺(tái)，且具備SARS病毒滅活疫苗的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，及大規(guī)模生產(chǎn)能力，每年各類疫苗產(chǎn)能7億劑次。從中生的疫苗產(chǎn)品線可以看出，該公司以減毒活疫苗與滅活疫苗為主。
來(lái)自中國(guó)的北京科興中維生物技術(shù)有限公司也有類似經(jīng)歷，該公司曾于16年前在SARS疫情中開發(fā)滅活疫苗，但止步于I期臨床試驗(yàn)。科興公司一位副總裁說(shuō)，“(當(dāng)新冠病毒流行時(shí))我們立即重新開始了我們已知的方法。”
國(guó)內(nèi)一位權(quán)威的疫苗學(xué)家秦遠(yuǎn)分析，相比國(guó)內(nèi)，國(guó)外因?yàn)闇缁钜呙缬玫煤苌倭?，再去做滅活疫苗沒(méi)有廠房等條件；此外，國(guó)外的研發(fā)技術(shù)要比國(guó)內(nèi)先進(jìn)，第三代疫苗技術(shù)已經(jīng)比較成熟。
與福奇等人此前的擔(dān)憂不同，傳統(tǒng)技術(shù)同樣走得很快。事實(shí)上，在目前全球進(jìn)入臨床Ⅲ期階段的8款疫苗中，分別來(lái)自國(guó)藥中生北京生物所、國(guó)藥中生武漢生物所與中國(guó)科興公司的滅活疫苗就占了3席。
